Nasledne ataksije
Nasledne forme cerebelarnih ataksija klasifikujemo prema tipu nasleđivanja na (a) autosomno-recesivne ataksije; (b) autosomno-dominantne ataksije; i (c) ataksije nastale usled mutacija u mitohondrijalnom genomu.
Autosomno-recesivne ataksije
Autosomno-recesivne ataksije počinju u detinjstvu ili pre 20. godine života. Opisana je velika grupa retkih autosomno-recesivnih ataksija, među kojima je najčešća Friedreichova ataksija.
Friedreichova ataksija
Friedreichova ataksija se nasleđuje po autosomno-recesivnom tipu, a karakterišu je progresivna degeneracija ćelija u (a) ganglionima dorzalnih korenova sa posledičnom degeneracijom zadnjih kolumni kičmene moždine, te (b) degeneracija kortikospinalnih i cerebelospinalnih puteva (Slika 212), kao i (c) nešto manja zahvaćenost malog mozga (gubitak Purkinjeovih ćelija i neurona nucleusa dentatusa).
Od ove bolesti oboli jedna od 50000 osoba, ali su zato heterozigotni nosioci patogene mutacije relativno česti (svaka dvadeseta osoba).
Klinička slika. Friedreichova ataksija počinje u prvoj ili drugoj deceniji života, a kao kriterijum za tipične slučajeve je prihvaćen početak pre 25. godine. Prvi znak bolesti je nestabilan, trapav hod na široj osnovi, sa čestim padovima, dok se nespretnost ruku i sliven govor javljaju tokom prvih godina bolesti. Bolest napreduje sporo i pacijent nije u stanju da se samostalno kreće nakon 10-15 godina. Kod bolesnika u razvijenoj fazi Friedreichove ataksije nalazimo:
(a) ataksiju, prvenstveno hoda;
(b) teško oštećenje proprioceptivnog i vibracionog senzibiliteta, usled oštećenja zadnjih kolumni kičmene moždine;
(c) slabost nogu i, u manjoj meri, ruku, sa ugašenim abdominalnim refleksima i pozitivnim znakom Babinskog, zbog oštećenja kortikospinalnih puteva;
(d) ugašene mišićne reflekse, često samo na nogama, usled oštećenja dorzalnih korenova i perifernih nerava (obratiti pažnju na uporedno postojanje ugašenih refleksa i pozitivnog znaka Babinskog – tzv. Crouzonov fenomen); i
(e) druge poremećaja, tipa dizartrije, disfagije, nistagmusa, distonije, fleksionih spazama, mišićne atrofije i kod jednog broja bolesnika, atrofije optičkog nerva i gubitka sluha.
Pored nervnog sistema, u oko 50% bolesnika se javlja oštećenje miokarda (izražena intersticijalna fibroza miokarda do razvoja hipertrofične kardiomiopatije). Mišićno skeletni poremećaji (tzv. Friedreichovo stopalo i teška kifoskolioza) se uočavaju kod 80% bolesnika (Slika 213). Najzad, česta je i šećerna bolest (10% bolesnika).
Friedreichova ataksija tragično zavšava smrću krajem četvrte decenije, najčešće zbog kardioloških razloga.
Navedeni opis predstavlja opis tzv. tipične Friedreichove ataksije, ali se sa mogućnošću da se dijagnoza tačno postavi genetičkim testiranjem uvidelo da najmanje četvrtina bolesnika ispoljava „atipičnu“ kliničku sliku (početak posle 25. godine, očuvanost mišićnih refleksa i/ili dubokog položajnog senzibiliteta i dr.). Stoga je klinička preporuka da se svaki ataksični bolesnik sa početkom bolesti nakon 25. godine i bez drugih objašnjenja ataksije genetički testira na ovu bolest.
Dijagnostički postupci. Elektrokardiogram može da ukaže na poremećaj rada srca. EMNG dokumentuje gubitak velikih senzornih aksona u perifernim nervima. Upotrebom KT-a ili NMR-a ne nalazimo poremećaje malog mozga, ali se može uočiti atrofija vratnog dela kičmene moždine, Preciznu dijagnozu omogućava genetičko testiranje.
Genetička osnova i patogeneza Friedreichove ataksije. Gen čija mutacija uzrokuje Friedreichovu ataksiju nalazi se kratkom kraku 9. hromozoma. Radi se o nestabilnoj ekspanziji broja trinukleotidnih ponovaka (GAA) u prvom intronu ovog gena. Naime, dok najveći deo zdravih osoba ima između 7 i 22 GAA ponovka, mutaciju predstavlja povećanje broja ovih trinukleotidnih ponovaka (patogene mutacije za Friedreichovu ataksiju sadrže 66-1000 GAA ponovaka). Obzirom da se bolest recesivno nasleđuje, potrebno je da obe kopije gena budu mutirane. U oko 95% bolesnika ova GAA ekspanzija postoji u oba alela (homozigotna ekspanzija). Samo 5% obolelih ima ekspanziju na jednom alelu (heterozigotna ekspanzija), ali se zato u drugom nalazi tačkasta mutacija. Broj ponovaka utiče na neke osobine bolesti: (a) šećerna bolest i kardiomiopatija se mahom javljaju kod bolesnika sa većim brojem GAA ponovaka (> 650-700) i (b) postoji obrnuta korelacija između broja ponovaka i starosti na početku bolesti (što je veći broj ponovaka, bolest će verovatno ranije početi).
Gen kodira za mitohondrijski protein, frataksin, a mutacija patogena za Friedreichovu ataksiju uzrokuje parcijalni deficit ovog proteina. Frataksin ima ulogu u metabolizmu gvožđa u mitohondrijama, tako da njegov parcijalni deficit uzrokuje nagomilavanje gvožđa u mitohondrijama, što sa svoje strane pospešuje oksidativni stres i oštećenje ćelijskih struktura.
Terapija. Suština napora treba da se zasniva na adekvatnoj rehabilitaciji i očuvanju pokretljivosti što je duže moguće, kao i na praćenju i pokušaju lečenja kardiomiopatije, šećerne bolesti i deformiteta skeleta. Izvestan pozitivan efekat na hipertrofičku kardiomiopatiju ima idebenon, analog koenzima Q, koji smanjuje oksidativno oštećenje pokrenuto nagomilavanjem gvožđa u mitohondrijama.